大腸直腸癌的免疫治療，為什麼效果往往不如預期？台大醫學院藥理學研究所教授楊鎧鍵帶領的研究團隊，找到了關鍵線索。團隊發現，一種名為 TXNDC5 的內質網蛋白，會促使腫瘤組織產生纖維化，形成一道屏障，把免疫細胞擋在腫瘤之外，進而削弱免疫治療的效果。
這項研究成果已於今年 6 月 5 日發表在國際期刊《Nature Communications》，第一作者為程凱琳。團隊同時分析了人類與小鼠的大腸直腸癌資料，確認 TXNDC5 在癌症相關成纖維細胞中出現異常高表現的現象。
研究指出，被稱為「間質型」的大腸直腸癌，具有高度纖維化的腫瘤微環境。在這類腫瘤中，癌症相關成纖維細胞會形成緻密的纖維化屏障，導致腫瘤血管受到壓迫、組織缺氧，並且阻礙毒殺性 T 細胞進入腫瘤，這正是造成免疫治療產生抗藥性的重要原因之一。
團隊進一步釐清其中的分子機制。TXNDC5 能夠維持成纖維細胞中、轉化生長因子 β 受體 TGFBR1 的蛋白質穩定性，進而增強 TGFβ 的訊號傳遞，促使成纖維細胞活化，加速腫瘤纖維化的形成。
在小鼠模型實驗中，研究人員專一性地剔除了成纖維細胞中的 Txndc5 基因，結果發現腫瘤組織的硬度下降，血管受壓迫與組織缺氧的情況獲得改善，促腫瘤發炎型的成纖維細胞生成也受到抑制，同時毒殺性 T 細胞進入腫瘤的數量明顯增加。
透過重塑腫瘤微環境，這項操作不僅抑制了腫瘤生長，更顯著提升了腫瘤對 PD-1 阻斷免疫治療的反應，顯示 TXNDC5 可能是克服抗藥性的一個潛在標的。
免疫治療近年被視為癌症治療的重要突破，但並非所有癌別都能獲得理想療效。大腸直腸癌長年位居國人十大癌症前列，找出療效不佳的生物學原因，一直是研究界努力的方向。
過去研究已知腫瘤微環境會影響治療效果，但 TXNDC5 與 TGFBR1 訊號軸在其中的角色，此次才被系統性地揭示出來。
研究團隊指出，這項發現揭示了 TXNDC5–TGFBR1 訊號軸在腫瘤纖維化與免疫治療抗藥性中的重要角色，也進一步釐清腫瘤微環境影響免疫治療的分子機制，為未來針對間質型大腸直腸癌、發展以調控腫瘤基質為方向的治療策略，提供了新的研究方向。
若後續研究能發展出針對 TXNDC5 的調控方式，理論上有機會搭配現有的 PD-1 阻斷療法，提升大腸直腸癌患者的治療反應。不過這仍需要更多臨床前與臨床研究驗證，實際應用的時間表目前尚不清楚。
